研究分野の概略

Tリンパ球（T細胞）を中心とする獲得免疫系は個体の恒常性維持に不可欠です。その一方で、免疫系の過剰な活性化は炎症性疾患、自己免疫疾患を引き起こします。私たちは、T細胞の根本的な活性化、抑制メカニズムの理解と、これをもとにした新規治療法の開発を目指します。

研究内容の紹介

当研究室では、免疫系の暴走によって引き起こされる炎症、自己免疫疾患の病理を理解し、新しい治療法の確立を目指します。

T細胞を中心とする獲得免疫系は病原体の排除を通じ、個体の恒常性維持に必須です。その一方で、免疫系の過剰な活性化は炎症性疾患、自己免疫疾患を引き起こします。体内のT細胞は、自己細胞と反応し、抗原レセプターから常に弱い生存シグナルを受け取って生存しているため、この不必要な活性化を回避する幾重もの仕組みが備わっています。

私たちは、T細胞寛容に根本的に関わる副刺激分子群（CD28, CTLA-4, PD-1)の機能を、世界に先駆けて明らかにしてきました。これに加え、細胞核内で遺伝子発現制御に関わるTRIM28分子が、免疫細胞のクロマチン調節、エネルギー代謝、活性化、老化を通じて、末梢免疫寛容、代謝性疾患や個体老化に密接に関わることを見出しています。

当分野では、これら免疫寛容関連分子を生化学的、免疫学的に解析し、T細胞の根本的な活性化、抑制メカニズムと、これをもとにした新規治療法の開発を目指して研究を進めています。

自己免疫性皮膚炎の解析をもとに明らかとなった、自己反応性T細胞の長期生存メカニズム。17型ヘルパーＴ細胞(Th17)は、体内で長期に生存し、自己免疫疾患の治療抵抗性や再発に関わるとされる。自己反応性Th17には少なくとも2つの状態（エフェクター様、メモリー様）が存在する事、エフェクター様細胞は、免疫抑制剤で抑制が可能である一方、メモリー様細胞は免疫抑制剤に抵抗性で、新たにエフェクター様細胞を生み出すことを見出した。さらにエフェクター様細胞はアルデヒド脱水素酵素を発現し、この酵素活性によって長期生存する事を阻害剤の実験より明らかにした。

論文一覧

  1. Tokifuji Y, Hayabuchi H, Sasaki T, Hara-Chikuma M, Hirota K, Takahashi H, Amagai M, Yoshimura A, Chikuma S (Corresponding Author.) Targeting abatacept-resistant T-helper-17 cells by aldehyde dehydrogenase inhibition. iScience, 27: 108646, 2024.
  2. Miyamoto K, Hayabuchi H, Tokifuji Y, Ando M, Onishi N, Okamura T, Yoshimura A, Chikuma S. (Corresponding Author)　A Protein Kinase D inhibitor suppresses AKT on T cells and antagonizes cancer immunotherapy by Anti-PD-1.　Int Immunol, 16, dxac035, 2022
  3. Chikuma S (Corresponding Author), Yamanaka S, Nakagawa S, Ueda MT, Hayabuchi H, Tokifuji Y, Kanayama M, Okamura T, Arase H, Yoshimura A. TRIM28 expression on dendritic cells prevents excessive T cell priming by silencing endogenous retrovirus. J Immunol, 206：1528-1539, 2021
  4. Chikuma S.　(Corresponding Author)　CTLA-4, an Essential Immune-Checkpoint for T cell Activation.　Curr Top Microbiol Immunol, 410: 99-126, 2017.
  5. Okada M, Chikuma S, Kondo T, Hibino S, Machiyama H, Yokosuka T, Nakano M, Yoshimura A. Blockage of Core Fucosylation Reduces Cell-Surface Expression of PD-1 and Promotes Anti-tumor Immune Responses of T Cells. Cell Rep, 20(5):1017-1028, 2017.
  6. Zhang B　†, Chikuma S　†, Hori S, Fagarasan S, Honjo T*. Nonoverlapping roles of PD-1 and FoxP3 in maintaining immune tolerance in a novel autoimmune pancreatitis mouse model. Proc Natl Acad Sci U S A, 113(30):8490-5, 2016 (†: equal contribution)
  7. Rui Y, Honjo T, Chikuma S. Programmed cell death 1 inhibits inflammatory helper T-cell development through controlling the innate immune response. Proc Natl Acad Sci U S A, 110(40):16073-8, 2013.
  8. Chikuma S, Suita N, Okazaki IM, Shibayama S, Honjo T. TRIM28 prevents autoinflammatory T cell development in vivo. Nat Immunol, 13：596-603, 2012
  9. Terawaki S †, Chikuma S †, Shibayama S †, Hayashi T, Yoshida T, Okazaki T, Honjo T.　IFN-α directly promotes programmed cell death-1 transcription and limits the duration of T cell-mediated immunity. J. Immunol, 186:　2772-9. 2011. (†: equal contribution)
  10. Chikuma S.　(Corresponding Author)　　Basics of PD-1 in self-tolerance, infection, and cancer immunity. Int J Clin Oncol. 21: 448-455, 2016.
竹馬　俊介　客員准教授
CHIKUMA Shunsuke
博士（医学）